Buchwald–Hartwig 胺化 —— 催化剂、配体与条件选择
反应简介
Buchwald–Hartwig 反应是芳基卤代物或三氟甲磺酸酯与胺在钯催化下形成 C(sp²)–N 键的反应，用于合成芳胺、N-芳基杂环和酰胺的 N-芳基化。
| 组分 | 常用选择 |
|---|---|
| 钯源 | Pd2(dba)3、Pd(OAc)2，或 XPhos/RuPhos/BrettPhos Pd G3 预催化剂（1–5 mol%） |
| 配体 | 伯胺：BrettPhos；仲胺：RuPhos；通用：XPhos、BINAP、Xantphos（酰胺、杂芳胺） |
| 碱 | NaOtBu（强碱，反应快）；Cs2CO3、K3PO4（含酯、腈等碱敏感基团时） |
| 溶剂 | 甲苯、1,4-二氧六环、叔丁醇 |
| 温度 | 80–110 °C，N2 或 Ar 保护，严格除氧 |
常见副产物与问题
- 芳基卤还原脱卤（Ar–H）。
- 伯胺双芳基化：使用 BrettPhos 等对单芳基化选择性高的配体。
- 反应不启动：检查除氧是否充分、碱是否受潮（NaOtBu 易吸潮）、钯源是否失活；改用预催化剂通常更可靠。
后处理
冷却后 EA 稀释，过硅藻土，水洗，干燥浓缩，柱层析。残留钯可用金属清除剂处理。