Suzuki 偶联 —— 反应条件、副产物与后处理
反应简介
Suzuki–Miyaura 偶联是芳基（或烯基）卤代物/三氟甲磺酸酯与有机硼试剂在钯催化和碱作用下形成 C–C 键的反应，官能团耐受性好，硼试剂稳定低毒，是药物化学中使用最多的偶联反应之一。
条件优化思路
- 芳基氯或位阻大：换用 Buchwald 配体（SPhos、XPhos）及其预催化剂。
- 硼酸易脱硼（杂芳基硼酸、2-吡啶硼酸）：改用频哪醇酯、MIDA 硼酸酯或三氟硼酸钾，降低温度，用较弱的碱。
- 底物对水敏感：用 CsF 或 K3PO4 在无水溶剂中反应。
| 组分 | 常用选择 | 用量 |
|---|---|---|
| 卤代物 | Ar–I > Ar–Br ≈ Ar–OTf > Ar–Cl | 1.0 equiv |
| 硼试剂 | 硼酸、频哪醇硼酸酯、三氟硼酸钾 | 1.1–1.5 equiv |
| 催化剂 | Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2/SPhos、XPhos Pd G2/G3 | 1–10 mol% |
| 碱 | K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4 | 2–3 equiv |
| 溶剂 | 1,4-二氧六环/水（4:1）、甲苯/EtOH/水、DMF/水 | 0.1–0.2 M |
| 温度 | 80–100 °C，N2 或 Ar 保护 | — |
常见副产物
- 硼酸自身偶联（Ar'–Ar'）：多由氧气引起，需充分除氧。
- 原脱硼（Ar'–H）：杂芳基硼酸常见。
- 卤代物还原脱卤（Ar–H）。
- 残留钯：产物发灰发黑，可用硅藻土过滤、活性炭或金属清除剂（如巯基硅胶）处理。
后处理
冷却后用 EA 稀释，过硅藻土除去钯黑，水洗、饱和食盐水洗，无水 Na2SO4 干燥，浓缩后柱层析。残留硼酸可用碱洗除去。